「扱う」の定義によるな。
数十GBのサイズのファイルをばばーんとmmapしようと思ったらamd64が必要。

普通にread/write/seekするだけなら*BSDはoff_tが64bitなので>>360の
いう通り、何も考えなくてもできる。
Linux含め他のUNIXだとコンパイル時に変なマクロ定義しなきゃならんけど。

FreeBSD/amd64でのMySQLがover 4GBのデータベースを正しく扱えるかはまた別の
話という可能性もあるので、そのへんはMySQL関係の情報を当たられたし。